2024年11月27日，赛岚（杭州）生物医药科技有限公司（以下简称“赛岚医药”）宣布，其自主研发的基于新一代表观遗传机理和“合成致死”机制的抗肿瘤药物CTS3497胶囊获得国家药品监督管理局（NMPA）临床试验许可，将在晚期MTAP缺失型实体瘤或淋巴瘤患者中开展临床I/II期试验。

药物机理

      约10~15%的肿瘤中存在9号染色体上甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）基因纯和缺失，同时往往伴随该区域相邻的CDKN2A、CDKN2B等基因缺失，带有这类突变的肿瘤病人生存率相对较差，亟需安全、有效的针对性疗法。MTAP缺失导致其催化的底物甲硫腺苷（MTA）蓄积，MTA因与甲基转移酶必需的甲基供体SAM高度相似，可与PRMT5形成复合物，与SAM竞争其结合口袋并部分抑制PRMT5甲基转移酶活性，也使得肿瘤细胞对进一步靶向抑制PRMT5及其调控的肿瘤表观遗传作用更为敏感，而MTAP野生型细胞则相对不敏感，是一种程度依赖型的“合成致死”现象。然而第一代PRMT5抑制剂未能实现对MTAP缺失肿瘤细胞相对于野生型细胞的选择性，在临床上开发窗口有限，尤其由于PRMT5对于造血细胞分化的关键作用而带来严重的on-target血液毒性，多个第一代PRMT5药物在临床早期阶段难以更进一步实现概念验证（proof-of-concept）。

      赛岚医药设计和开发的CTS3497分子，利用“合成致死“机制，与MTAP缺失肿瘤中MTA:PRMT5复合物结合，锁定MTA结合状态致PRMT5深度失活，进而精准、持久、特异地抑制MTAP缺失型肿瘤细胞增殖，而对正常细胞包括造血系统没有影响，从而极大提高了药物的治疗安全窗口；比之国外同类产品，CTS3497具有更优的成药性特征，包括药效、安全性、治疗窗口、药代动力学特征和透脑能力等，在多个MTAP缺失型实体瘤、淋巴瘤和脑瘤的临床前CDX、PDX模型中实现肿瘤深度抑制甚至完全退缩。更重要的是，赛岚医药对表观遗传领域的深厚积累，以及对biomarkers和相关靶点的研发经验，将极大赋能CTS3497的转化医学研究和临床开发的顺利推进，实现该类药物在中国首个proof-of-concept，为MTAP缺失型实体瘤或淋巴瘤患者带来新的希望。

      赛岚医药创始人、首席执行官吴海平博士表示：“赛岚医药管线丰富，拥有多个全球领先的表观遗传机理的临床阶段药物，聚焦开发治疗窗口大、适用患者人群广的产品。CTS3497胶囊是管线卓越代表，其表观遗传依赖的合成致死机理明确，也是两年内赛岚第三款产品获批IND并进入临床研究，充分展示了研发团队卓越和持续创新的实力。我们期待CTS3497胶囊尽快给肿瘤患者带来获益，后续赛岚还将推出更多创新产品进入临床开发”。 

      据悉，CTS3497同步中美双报，已完成同FDA的pre-IND会议沟通，近期亦有望获得正式IND批件。CTS3497胶囊由赛岚医药独家的EpigenPLUS技术平台自主开发而来。EpigenPLUS平台融合了表观基因组学、表观遗传学、临床药理毒理学、肿瘤生物学、药物化学、AIDD结构生物学和转化医学等多元化创新药物研发技术，可实现高效、集成、综合性地对表观遗传学新机理、新靶点、新技术进行系统评估和转化，赋能创新靶点和候选化合物的快速发现，该平台已研发包括CTS2190胶囊、CTS2016胶囊等进入临床试验的候选药物，未来更有多个临床候选PCC分子即将进入IND申报阶段。赛岚欢迎与外部伙伴的更多合作，打造肿瘤表观遗传治疗的全球领先地位。